Quais são as vantagens de se utilizar triacilgliceróis como reserva de energia ao invés de glicogênio animais e amido plantas )?

Os lipídios se definem como biomoléculas insolúveis em água que podem ser extraídas das células por solventes orgânicos, como éter, clorofórmio, hexano, acetona, etc. Suas conformações e funções são muito variadas. Os lipídios mais abundantes são os triglicerídeos, que têm função armazenadora de energia; os fosfolipídios fazem parte das membranas biológicas; o colesterol tem importantes funções biológicas, sendo precursor dos hormônios esteroidais e dos ácidos biliares e também fazendo parte da estrutura das membranas; o ácido araquidônico é precursor de prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos, compostos que regulam vias metabólicas e processos inflamatórios. Finalmente, as vitaminas lipossolúveis têm importantes funções metabólicas.

Entre as principais funções dos lipídios no organismo estão as seguintes:

1. Constituir a estrutura das membranas biológicas (fosfolipídios, colesterol)
2. Manter reservas de energia (triglicerídeos)
3. Fornecer moléculas precursoras dos hormônios esteroidais (colesterol) e das prostaglandinas (ácido araquidônico)
4. Manter o calor corporal e servir de suporte e proteção das vísceras (triglicerídeos).

A função de servir como compostos armazenadores de energia é exercida pelos triglicerídeos de forma mais eficiente que os glicídios, devido a sua estrutura menos oxidada formada por cadeias hidrocarbonadas. Enquanto a oxidação total de um triglicerídeo rende aproximadamente 37,6 kJ/g, a oxidação de um glicídio rende 16,7 kJ/g. Por outro lado, por estarem menos hidratados do que os glicídios, os triglicerídeos podem ser armazenados de forma mais concentrada. Devido a sua hidrofobicidade e completa insolubilidade na água, os triglicerídeos ficam limitados no espaço das gotas citoplasmáticas que não afetam a osmolaridade do citosol e, portanto, não contêm água de solvatação como os glicídios, o que aumenta o peso e o volume da célula.

A própria insolubilidade dos triglicerídeos faz com que os processos de digestão e transporte desses compostos sejam mais complicados, pois eles devem ser emulsificados no intestino antes de serem absorvidos e somente podem ser transportados no sangue mediante as lipoproteínas.

Os lipídios podem ser classificados em:

1.  Lipídios compostos, aqueles que após hidrólise rendem ácidos graxos; entre eles estão: (a) triglicerídeos: compostos por glicerol e ácidos graxos; (b) fosfoglicerídeos: compostos por glicerol, ácidos graxos, grupos fosfato e grupos amino-álcool; (c) esfingolipídios: compostos por esfingosina, ácidos graxos e outros grupos (glicídios, grupos fosfato e amino-álcoois).
2. Lipídios simples, aqueles que após hidrólise não produzem ácidos graxos; entre eles estão: (a) esteróis: o mais importante nos animais é o colesterol; (b) derivados de ácidos graxos com função metabólica, como as prostaglandinas; (c) isoprenoides: vitaminas lipossolúveis A, D, E e K.

Ácidos graxos

Os ácidos graxos formam parte da estrutura da maioria dos lipídios. São ácidos orgânicos hidrocarbonados, altamente reduzidos, com cadeias de variado comprimento (entre 1 a 36 carbonos) e proporcionam aos lipídios seu caráter hidrofóbico. Os ácidos graxos mais abundantes nos animais são os de 16 e 18 carbonos.

Os ácidos graxos podem ter insaturações, ou seja duplas ligações, em suas cadeias. As insaturações geralmente estão depois do C-9 em direção ao grupo metilo-terminal (-CH3) sempre separadas por grupos metileno (…-CH=CH–CH2–CH=CH-…). Geralmente a dupla união tem configuração cis, o que ocasiona uma dobra rígida na estrutura do ácido. A dupla união é especificada com a letra grega delta maiúsculo (▲) e sua posição com um número sobrescrito. Os ácidos graxos existentes na natureza são maioritariamente de número par de átomos de carbono e são lineais, isto é, sem ramificações. A exceção está em alguns ácidos graxos bacterianos, que são ímpares e ramificados, como das bactérias do rúmen, cujos ácidos graxos são absorvidos no intestino e aparecem no leite dos ruminantes. O ponto de fusão do ácido graxo incrementa-se com o aumento do comprimento da cadeia, mas as insaturações diminuem o ponto de fusão em ácidos do mesmo número de carbonos.

Principais ácidos graxos e seus pontos de fusão

Os ácidos graxos voláteis (AGV) são aqueles constituídos por 1 a 5 carbonos e devido a seu tamanho são hidrossolúveis. Têm importância em animais ruminantes, pois se acham em altas quantidades no rúmen, como produto da digestão dos glicídios. De especial importância no metabolismo energético destes animais são os ácidos acético, propiônico e butírico, bem como o derivado b-hidroxibutírico.

Ácidos graxos essenciais

A essencialidade, isto é, a necessidade de ingerir na dieta alguns ácidos graxos insaturados, particularmente o ácido linolénico, é conhecida desde 1928 quando Evans e Burr demonstraram a consequência da deficiência deste ácido em ratos. Os animais superiores não têm a capacidade metabólica de sintetizar esses ácidos, devendo, portanto, ser fornecidos na dieta. Existem diferenças nos requerimentos dos ácidos graxos essenciais, dependendo da espécie animal. Os ácidos linoleico, linolénico e araquidônico, adicionados na dieta corrigem os problemas ocasionados por sua deficiência, tais como eczemas e lesões no aparelho urinário. Os ácidos graxos essenciais encontram-se principalmente nos óleos vegetais; sua função é diversa e não muito bem definida, participando na síntese de prostaglandinas, substâncias com função hormonal e de leucotrienos, substâncias relacionadas com as células de defesa. Entretanto, sua principal função está relacionada com a integridade estrutural das membranas biológicas, como componentes dos fosfolipídios.

Triglicerídeos

Os triglicerídeos são os lipídios mais abundantes na natureza e estão conformados por glicerol e três ácidos graxos, unidos mediante ligação éster. São conhecidos também como gorduras neutras, já que não contêm cargas elétricas e nem grupos polares.

Os triglicerídeos conformam os depósitos gordurosos no tecido adiposo animal e nos vegetais, principalmente nas sementes, mas não fazem parte das membranas biológicas. A principal função dos triglicerídeos é servir como reserva de energia. Por ser compostos menos oxidados que os glicídios, as gorduras rendem maior quantidade de energia na oxidação celular; também, por sua característica hidrofóbica, as gorduras armazenam-se em menor espaço do que os glicídios, tendo capacidade praticamente ilimitada de armazenagem. Os glicídios, pelo contrário, por estarem hidratados têm um limite de armazenamento. A gordura animal armazena-se nos adipócitos do tecido graxo, embaixo da pele, na cavidade abdominal e na glândula mamária e além de servir de reserva energética, protege aos animais contra o frio na forma de isolante e protege também as vísceras amortecendo os movimentos fortes. A característica do triglicerídeo depende do tipo e proporção dos ácidos graxos que o conformam; nas plantas, a proporção de ácidos graxos insaturados C-16 e C-18 é maior que nas gorduras de origem animal; nos derivados lácteos, tem importância a presença de ácidos graxos de cadeia curta, os quais provêm do metabolismo ruminal; na gordura animal, a soma dos ácidos graxos saturados C-16 e C-18 é um pouco maior que a dos ácidos graxos insaturados. Os óleos de origem vegetal são geralmente líquidos na temperatura ambiente (22ºC), devido à maior proporção de ácidos graxos insaturados, enquanto que as gorduras de origem animal são sólidas nessa mesma temperatura, pela maior presença de ácidos graxos saturados. A manteiga tem ponto de fusão mais baixo (32°C) do que a gordura animal (59,6°C) devido à presença de ácidos graxos de cadeia curta.

Rancidez dos lipídios

Os lipídios podem sofrer rancidez hidrolítica quando existe liberação dos ácidos graxos unidos ao glicerol por causa de enzimas hidrolíticas, geralmente procedentes de microorganismos; o exemplo típico é o ácido butírico liberado da manteiga, que dá um cheiro característico. Os lipídios também podem sofrer rancidez oxidativa por oxidação dos carbonos comprometidos nas duplas ligações dos ácidos graxos insaturados, devido a um ambiente com alta concentração de O2 ou à presença de peróxidos ou radicais livres produzidos no metabolismo nas células. As membranas celulares são as mais afetadas com esta oxidação, já que altera a estrutura dos fosfolipídios e o próprio funcionamento da membrana. Para evitar esses eventos, a célula utiliza mecanismos de redução de peróxidos, através do glutation e da vitamina E. A teoria do envelhecimento assinala que este se apresenta quando os mecanismos antioxidantes começam a falhar. Os ácidos graxos oxidados dificilmente são absorvidos pelo intestino e podem causar disfunções intestinais. Também podem interferir com o metabolismo lipídico causando problemas como fígado gorduroso, ataxia e distrofia muscular.

Lipoproteínas

Após a sua absorção, na célula da mucosa intestinal, os triglicerídeos e fosfolipídios reesterificados se combinam com uma pequena fração de proteína para formar os quilomícrons, lipoproteínas de transporte dos lipídios desde o intestino até o fígado. Além desses lipídios, os quilomícrons também carregam ésteres de colesterol, colesterol livre, ácidos graxos livres e vitaminas lipossolúveis. O processo de formação dos quilomícrons depende da síntese da fração proteica pela mucosa intestinal. Nenhum dos lipídios encontrados no plasma pode circular livremente pela corrente sanguínea devido a sua insolubilidade em meio aquoso e para seu transporte têm de estar unidos a lipoproteínas plasmáticas específicas. Os ácidos graxos livres viajam pelo plasma associados à albumina. As lipoproteínas plasmáticas são proteínas associadas com lipídios que servem para transportar pelo sangue triglicerídeos e, em menor quantidade, fosfolipídios e colesterol. A separação de lipoproteínas mediante ultracentrifugação divide 6 frações em função de suas diferenças de densidade: HDL (lipoproteínas de alta densidade), LDL (lipoproteínas de baixa densidade), IDL (lipoproteínas de densidade intermediária), VLDL (lipoproteínas de densidade muito baixa), quilomícrons e remanentes de quilomícrons. As diferentes lipoproteínas diferem entre si conforme a proporção de lipídios que contém (entre 50 a 90%) o que causa diferente densidade; quanto maior for o conteúdo de lipídios, menor é a densidade da lipoproteína.

Composição percentual dos componentes das principais lipoproteínas plasmáticas

As lipoproteínas com maior conteúdo de lipídios e também as de maior tamanho são os quilomícrons, sintetizadas nas células intestinais, estando encarregadas basicamente de transportar triglicerídeos desde o intestino delgado até o fígado. Os remanescentes de quilomícrons se referem a partículas derivadas dos quilomícrons após a remoção parcial de triglicerídeos pela ação da lipoproteína-lipase, enzima de membrana das células, sendo, portanto, ricos em colesterol e mais densos que os quilomícrons.

As VLDL transportam triglicerídeos do fígado para os tecidos periféricos e são sintetizadas no fígado. As LDL e IDL são geradas a partir de VLDL no plasma por ação da enzima lipoproteína-lipase. As LDL são as lipoproteínas que transportam maior quantidade de colesterol. As IDL, cuja densidade está entre 1,006 e 1,019 são designadas como importantes intermediários lipolíticos entre VLDL e LDL.

As HDL são produzidas no fígado e transportam fosfolipídios e ésteres de colesterol desde os tecidos periféricos até o fígado para sua excreção. As lipoproteínas HDL e LDL transportam cerca de 90% do colesterol e dos fosfolipídios no plasma. O colesterol plasmático no cão é transportado igualmente por LDL (colesterol-LDL) e por HDL (colesterol-HDL). Nos humanos, o colesterol é transportado maioritariamente por LDL, e cerca de 20% por HDL. Esta divisão é importante, porque o aumento de colesterol-LDL nos humanos tem sido associado com aterosclerose (acúmulo de gordura nas artérias) e, portanto, com o risco de sofrer problemas cardíacos, enquanto que o aumento de colesterol-HDL tem sido associado com diminuição do risco de sofrer problemas cardíacos.

As porções proteicas das lipoproteínas chamam-se apoproteínas das quais existem vários tipos e parecem influir na afinidade das lipoproteínas por certos receptores celulares, regulando a distribuição dos lipídios nos diferentes tecidos. As apoproteínas B, C e E estão associadas a VLDL. Na conversão de VLDL em IDL e LDL, se perdem algumas apoproteínas, de forma que a IDL contém apo B e E, ao passo que a LDL possui quase exclusivamente apo B. Por outro lado, a apoproteína mais importante na HDL é a apo C. A falha na síntese de apoproteínas no fígado, devido a intoxicações (clorofórmio, micotoxinas) ou devido a processos patológicos, leva à acumulação de lipídios no fígado causando fígado gorduroso ou lipidose hepática. Por outro lado, a deficiência de colina causa o mesmo problema devido à falta de fosfolipídios, necessários para a formação do complexo lipoproteico. A lipoproteína-lipase, enzima presente no endotélio dos capilares e na membrana das células adiposas, hidrolisa os triglicerídeos presentes nas lipoproteínas circulantes em ácidos graxos e glicerol, cumprindo um importante papel no equilíbrio das diferentes lipoproteínas. O glicerol permanece no sangue e volta para o fígado onde é metabolizado, enquanto que os ácidos graxos entram nas células mediante um transporte passivo facilitado. Dentro da célula adiposa, os ácidos graxos são reesterificados para serem armazenados como triglicerídeos; na célula mamária fazem parte da gordura do leite e nas demais células são oxidados para a obtenção de energia.

Lipólise

No estado de equilíbrio energético, o nível de ácidos graxos livres plasmáticos da vaca está entre 200-300 µmol/L, nível que pode aumentar em estados de deficiência energética, quando ocorre mobilização de lipídios. Encontram-se maiores variações da concentração sanguínea de ácidos graxos em regimes alimentares de refeições separadas (monogástricos) do que em regimes de consumo permanente (ruminantes).

Os depósitos de triglicerídeos no tecido adiposo estão sofrendo contínua hidrólise (lipólise) e reesterificação (lipogênese). Esses dois processos inversos ocorrem por duas vias metabólicas diferentes cuja relação determina o nível plasmático dos ácidos graxos. A mobilização dos lipídios (relação lipólise/lipogênese) é um processo controlado por hormônios. Os hormônios que estimulam a lipólise são principalmente adrenalina e glucagon, que são secretados quando diminuem os níveis de glicose sanguínea. Outros hormônios que também têm ação lipolítica são ACTH, TSH, MSH, GH e vasopressina. Estes hormônios requerem da ação permissiva dos hormônios tireoidianos e dos glicocorticoides para obter um melhor efeito. A insulina por sua vez antagoniza o efeito dos hormônios lipolíticos, isto é, inibe a ação da lipase e estimula a lipogênese por estimular as enzimas da esterificação dos ácidos graxos e aumentar os níveis de glicose na célula adiposa.

A glicose é necessária para a esterificação dos ácidos graxos, pois constitui a fonte de glicerol-3-fosfato. O mecanismo para que atuem os hormônios estimuladores da lipólise supõe o aumento de cAMP intracelular. Similarmente ao mecanismo que desencadeia a degradação de glicogênio, o cAMP ativa uma proteína quinase, que por sua vez ativa a lipase hormônio-sensível. A enzima que catalisa a formação de cAMP, a adenilciclase, é inibida pelos ácidos graxos livres. Situações de estresse e de exercício físico forte causam aumento da lipólise devido ao aumento de adrenalina. Na lipólise, os triglicerídeos armazenados na célula adiposa sofrem hidrólise por ação da lipase hormônio-sensível para produzir três ácidos graxos livres e glicerol. O glicerol não pode ser utilizado pelo tecido adiposo e deve sair para o sangue e ir para o fígado para formar glicose via gliconeogênese ou entrar na rota glicolítica. Quando a taxa de lipólise supera à taxa de lipogênese, os ácidos graxos se acumulam na célula adiposa e saem para o plasma, onde são transportados pela albumina e levados para os tecidos periféricos para servir como importante fonte energética. Os mais importantes desses ácidos graxos são os de cadeia longa, especialmente palmítico, esteárico, oleico, linoleico e linolénico.

Beta-oxidação dos ácidos graxos

Nos tecidos periféricos, os ácidos graxos sofrem oxidação para render moléculas de acetil-CoA, que podem incorporar-se ao ciclo de Krebs para a geração de energia. O tecido nervoso não utiliza ácidos graxos como fonte de energia; este tecido usa preferivelmente glicose e, no caso de jejum prolongado, corpos cetônicos. O nível de ácidos graxos livres no plasma revela o grau de mobilização das gorduras de reserva, isto é, serve de indicador do equilíbrio energético do animal. Níveis plasmáticos de ácidos graxos livres superiores a 650 µmol/L indicam uma mobilização anormalmente elevada de triglicerídeos. O acetil-CoA também pode entrar a vias anabólicas ou pode originar corpos cetônicos, compostos hidrossolúveis que servem como fonte energética no cérebro e em outros tecidos dependentes de glicose, quando esta se encontra deficitária em certos estados metabólicos ou patológicos.

Os triglicerídeos fornecem mais da metade dos requerimentos energéticos do fígado e do músculo cardíaco e esquelético. Nos animais que hibernam e nas aves migratórias, os triglicerídeos são virtualmente a única fonte de energia. O processo da beta-oxidação dos ácidos graxos até acetil-CoA é realizado na matriz da mitocôndria sendo chamado assim porque a oxidação sempre é realizada no carbono beta (C-3) do ácido. Além de render moléculas de acetil-CoA para que se continuem oxidando no ciclo de Krebs, a beta-oxidação também gera energia. Antes de sofrer oxidação, o ácido graxo deve entrar na mitocôndria, processo que compreende três etapas e em que a carnitina atua como transportador; as reações que permitem o ingresso do ácido graxo à mitocôndria são as seguintes:

1. Ativação do ácido graxo para produzir acil-CoA, no citosol:

ácido graxo + ATP + CoA-SH → acil-CoA + AMP + PPi

(enzima: acil-CoA sintetase)

2. Transferência do grupo acila ao grupo hidroxila da carnitina, uma vez que o acil-CoA não pode atravessar a membrana mitocondrial e a acil-carnitina pode:

acil-CoA + carnitina → acil-carnitina + CoA-SH

(enzima: carnitina-acil-transferase-I)

A carnitina forma uma ligação éster entre seu grupo hidroxila e o ácido graxo.

A acil-carnitina atravessa as membranas mitocondriais chegando na matriz mitocondrial através de um sistema de transporte específico de membrana (acil-carnitina/carnitina).

3. Formação de acil-CoA intramitocondrial:

acil-carnitina + CoA-SH → acil-CoA + carnitina

(enzima: carnitina-acil-transferase-II)

A carnitina pode sair depois para o citosol usando o transportador acil-carnitina/carnitina para permitir o ingresso de outros ácidos graxos. O acil-CoA na matriz mitocondrial está pronto para sofrer beta-oxidação, que consiste basicamente na liberação de várias unidades de acetil-CoA, com a produção de duas coenzimas reduzidas (FADH2 e NADH) em cada volta oxidativa. Cada volta da beta-oxidação compreende as seguintes 4 etapas:

acil-CoA + FAD → D2–trans-enoil-CoA + FADH2

(enzima: acil-CoA desidrogenase)

▲2–trans-enoil-CoA + H2O → L-beta-hidroxiacil-CoA

(enzima: enoil-CoA hidratase)

L-beta-hidroxiacil-CoA + NAD+ → beta-cetoacil-CoA + NADH + H+

(enzima beta-hidroxiacil-CoA desidrogenase)

beta-cetoacil-CoA + CoA-SH → acetil-CoA + acil-CoA (com 2 C a menos)

(enzima: tiolase)

Regulação da beta-oxidação

A beta-oxidação tem dois pontos de regulação:

1. Quando a relação NADH/NAD+ é alta, isto é, quando estão preenchidas as necessidades de energia, inibe-se a enzima beta-hidroxiacil-CoA desidrogenase
2.  Em altas concentrações de acetil-CoA (produto final da beta-oxidação) ocorre inibição da enzima tiolase.

Balanço energético da beta-oxidação

O balanço energético da beta-oxidação pode ser ilustrado com 1 mol de ácido palmítico (16C) sabendo que em cada volta da beta-oxidação se produz 1 acetil-CoA + 1 FADH2 + 1 NADH, e sabendo ainda que o ácido palmítico deve dar 7 voltas para completar sua total oxidação até acetil-CoA. A reação global de oxidação deste ácido pode-se escrever assim:

palmitoil-CoA + 7 CoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 H2O

↓

8 acetil-CoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7 H+

A produção de ATP/mol de palmitoil-CoA será:

8 acetil-CoA (12 ATP/mol no ciclo de Krebs) = 96 ATP

7 FADH2 (equivalentes cada um a 2 ATP) = 14 ATP

7 NADH (equivalentes cada um a 3 ATP) = 21 ATP

Total/mol de palmitato = 131 ATP

Deve-se considerar, no entanto, que é gasto 1 ATP para ativar o palmitato a palmitoil-CoA e mais um ATP para converter o AMP formado nessa reação em ADP. Assim, o rendimento líquido será de 129 ATP/mol de palmitato.

Para calcular a eficiência de conservação da energia, considere-se o processo exergônico que ocorreria em um calorímetro:

palmitato + 23 O2 –> 16 CO2 + 16 H2O (▲G°’= -9.790 kJ/mol)

e compare-se com o processo endergônico de formação de ATP em condições padrão:

129 ADP + 129 Pi –> 129 ATP + 129 H2O (▲G°’= +3.983 kJ/mol)

Assim, a eficiência de conservação de energia nas condições padrão (in vitro) é de: (3.983/9.790) x 100= 40,7%. Contudo, nas condições intracelulares, considerando as concentrações reais dos reagentes, a eficiência de conservação de energia pode chegar a 80%.

O tecido adiposo marrom

O tecido adiposo marrom aparece em mamíferos recém-nascidos e tem a característica de que a cadeia respiratória e a fosforilação oxidativa encontram-se desacopladas devido à ação de uma proteína desacoplante integrada à membrana interna da mitocôndria, chamada termogenina, que permite o fluxo dos prótons do espaço intermembranal para a matriz, mas evitando que passem pela ATP sintetase, impedindo a produção de ATP. Dessa forma, a energia gerada na cadeia respiratória se libera em forma de calor. Este processo parece ser vital para a sobrevivência dos animais neonatos, devido a seu deficiente sistema de termorregulação. Os animais que hibernam têm o mesmo mecanismo gerador de calor metabólico. A gordura marrom tem esta cor característica devido ao grande número de mitocôndrias nas suas células adiposas. As mitocôndrias contêm grupos heme nos citocromos, pigmentos que absorvem a luz visível.

Diferenças na oxidação dos ácidos graxos insaturados

As duplas ligações dos ácidos graxos insaturados de origem vegetal estão em configuração cis, enquanto que os intermediários da beta-oxidação têm configuração trans. Por outro lado, existe a possibilidade de encontrar no percurso da oxidação desses ácidos, grupos do tipo cis-▲3-insaturados, devido à posição da dupla ligação, enquanto que os intermediários da beta-oxidação são trans-▲2-insaturados, sendo esta a forma como são reconhecidos pela enzima enoil-CoA hidratase. O problema é resolvido porque os ácidos cis-▲3-insaturados são substrato da enzima enoil-CoA isomerase, a qual os converte diretamente em trans-▲2-enoil-CoA, para que possam ser substratos da enoil-CoA hidratase.

No caso dos ácidos graxos poli-insaturados, podem encontrar-se duplas ligações que impedem o avanço normal da beta-oxidação. A ação sequencial da enoil-CoA isomerase junto a enzima auxiliar 2,4-dienoil-CoA redutase permite obter ácidos trans-▲2. Na oxidação dos ácidos graxos insaturados deixa de ocorrer a primeira desidrogenação da beta-oxidação e, portanto, não ocorre produção de FADH2 cada vez que houver uma insaturação no ácido, o que significa que os ácidos insaturados contêm menos energia que os saturados. Por outra parte, vários desses ácidos insaturados de origem vegetal são essenciais (linoleico, linolénico) tendo, portanto, grande valor nutricional.

A oxidação dos ácidos graxos de número ímpar de carbonos gera propionato

Muitas bactérias (ruminais e intestinais) produzem ácidos graxos de número ímpar de carbonos, que podem ser absorvidos quando ocorre a digestão das bactérias e a absorção de seus componentes. Nos ruminantes, há maior presença deste tipo de ácidos devido à importância da flora ruminal. Estes ácidos são oxidados da mesma forma que os de número par de carbonos, com a diferença de que no final da última volta, rendem uma molécula de propionil-CoA ao invés de acetil-CoA. O propionil-CoA é um precursor gliconeogênico, sendo metabolizado no fígado para formar glicose via gliconeogênese.

Corpos cetônicos

Os corpos cetônicos são intermediários metabólicos, cuja fonte básica são os ácidos graxos, embora a rigor qualquer composto que possa gerar acetil-CoA (glicose, lactato, glicerol, aminoácidos) pode-se considerar como fonte de corpos cetônicos. Em ruminantes, o acetato e o butirato produzidos no rúmen são importantes fontes tanto de ácidos graxos de cadeia longa como de corpos cetônicos. O propionato, principal precursor gliconeogênico em ruminantes, não é fonte de corpos cetônicos.

Como se formam os corpos cetônicos

O acetil-CoA produzido na oxidação dos ácidos graxos pode entrar no ciclo do ácido de Krebs ou pode ser convertido em corpos cetônicos: acetoacetato, beta-hidroxibutirato e acetona, que são solúveis no sangue e podem se excretar pela urina. A acetona, único corpo cetônico volátil, é a que se produz em menor quantidade. Os corpos cetônicos são produzidos principalmente no fígado e exportados para outros tecidos para servir como fonte de energia, onde se oxidam via ciclo de Krebs. Diante de condições de déficit energético, quando existe mobilização das reservas lipídicas e produção de grandes quantidades de acetil-CoA, a formação e utilização de corpos cetônicos impede que o acetil-CoA se acumule e permite que siga ocorrendo beta-oxidação dos ácidos graxos. Certos tecidos dependentes de glicose, como o cérebro, adaptam-se à utilização de corpos cetônicos quando a glicose está em déficit, como ocorre no jejum prolongado, em estados de subnutrição ou na diabetes mellitus.

O processo da cetogênese compreende os seguintes 5 passos:

2 acetil-CoA → acetoacetil-CoA + CoA-SH

(enzima: acetoacetil-CoA tiolase)

acetoacetil-CoA + acetil-CoA → hidroxi-metilglutaril (HMG)-CoA + CoA-SH

(enzima HMG-CoA sintetase)

HMG-CoA → acetoacetato + acetil-CoA

(enzima HMG-CoA liase)

acetoacetato + NADH + H+ → beta-hidroxibutirato + NAD+

(enzima beta-hidroxibutirato desidrogenase)

acetoacetato → acetona + CO2

(enzima: acetoacetato descarboxilase)

A acetona é volátil e tóxica para o organismo e se excreta pela respiração. Quando se produz em quantidades superiores ao normal na cetose causa um forte e característico cheiro na respiração, sinal que ajuda no diagnóstico. O rúmen também sintetiza corpos cetônicos a partir do butirato absorvido. Nas células do epitélio ruminal, o butirato é convertido em butiril-CoA e este, por b-oxidação, em BHB-CoA, que pode ser oxidado a acetoacetil-CoA. Após clivagem da coenzima A e redução do acetoacetato resultante, forma-se BHB. O rúmen tem também as enzimas HMG-CoA sintetase, HMG-CoA liase e BHB desidrogenase, porém em menor concentração que no fígado. O BHB é um metabólito importante no perfil bioquímico dos ruminantes. Aproximadamente 50% do butirato absorvido é oxidado para formar corpos cetônicos na parede ruminal. Por esta razão, os ruminantes possuem valores normalmente mais elevados de corpos cetônicos no sangue que os monogástricos.

Como se utilizam os corpos cetônicos nos tecidos

A forma como os corpos cetônicos entram no ciclo de Krebs demanda a realização do inverso das reações que os formam, tendo como produto final o acetil-CoA. As reações são as seguintes:

beta-hidroxibutirato + NAD+ → acetoacetato + NADH + H+

(enzima: beta-hidroxibutirato desidrogenase)

acetoacetato + succinil-CoA → acetoacetil-CoA + succinato

(enzima: beta-cetoacil-CoA transferase)

acetoacetil-CoA + CoA-SH → 2 acetil-CoA

(enzima: tiolase)

Biossíntese dos ácidos graxos

O organismo animal tem a capacidade de sintetizar os triglicerídeos basicamente a partir de acetil-CoA, tendo dependência da dieta somente para os ácidos graxos essenciais (linoleico e linolénico). Também devem sintetizar-se fosfolipídios e esfingolipídios que são importantes componentes da membrana celular, bem como lipídios com funções específicas, como colesterol, esteroides e prostaglandinas, sintetizados a partir de acetil-CoA ou de ácidos graxos essenciais. Os animais têm uma capacidade limitada para armazenar glicogênio no fígado e no músculo esquelético de forma que o excesso de energia que ingressa no animal em forma de glicose, depois de ultrapassar o limite de armazenamento de glicogênio, deve ser metabolizado via glicólise até acetil-CoA a partir do qual se sintetizam ácidos graxos e posteriormente triglicerídeos que se armazenam nas células adiposas. A biossíntese dos ácidos graxos se realiza principalmente no fígado, o tecido adiposo e a glândula mamária ativa, mediante um sistema multienzimático presente no citosol das células animais, conhecido como complexo ácido graxo sintetase (complexo AGS).

Os ácidos graxos são sintetiza­dos a partir de acetil-CoA no processo conhecido como síntese de novo no citosol, tendo como produto final o ácido palmítico e mediante a elongação do palmitato para gerar outros ácidos graxos de cadeias mais longas, mediante um sistema presente no retículo endoplasmático. A síntese de novo requer da coenzima NADPH e de Mn2+ como cofator, além de ATP e HCO3– (como fonte de CO2). O palmitato é o precursor dos demais ácidos graxos, exceto dos essenciais (linoleico e linolénico) que não podem ser sintetizados pelos mamíferos e devem ser consumidos na dieta.

A fonte de acetil-CoA provem em grande parte da mitocôndria, produzido na oxidação do piruvato; o acetil-CoA pode sair para o espaço citosólico mediante duas formas:

(1) Transferindo-se à carnitina, com acetil-carnitina transferases:

acetil-CoAmitocondrial + carnitina → acetil-carnitina + CoA-SH

acetil-carnitina + CoA-SH → acetil-CoAcitosólico + carnitina

(2) Incorporando-se a oxalacetato para formar citrato, que pode atravessar a barreira mitocondrial e no citosol sofrer a reação inversa por meio da enzima citrato liase:

citrato + ATP + CoA-SH → acetil-CoA + oxalacetato + ADP + Pi

O NADPH necessário para as reações da síntese dos ácidos graxos provém de duas fontes: (1) em maior quantidade da via das pentoses-fosfato, especialmente nos adipócitos e na glândula mamária ativa, e (2) a partir da enzima málica dos adipócitos em uma série de reações que concomitantemente servem para ingressar na mitocôndria o OAA citosólico que foi utilizado para extrair acetil-CoA da mitocôndria na reação da enzima citrato liase:

oxalacetatocitosol + NADH + H+ → malatocitosol + NAD+

(enzima: malato desidrogenase)

malatocitosol + NADP+ →piruvatocitosol + CO2 + NADPH + H+

(enzima málica)

O piruvato ingressa na mitocôndria e é convertido em OAA. Nos ruminantes existem algumas diferenças em relação ao metabolismo dos ácidos graxos:

1. A fonte primária da síntese dos ácidos graxos não é a glicose, mas o acetato proveniente do rúmen, sendo os principais sítios de síntese de ácidos graxos o tecido adiposo e a glândula mamária ativa
2. Não existem as enzimas citrato liase e málica; em compensação, têm como fonte de acetil-CoA o acetato livre e altos níveis de aconitase e de NADP-isocitrato desidrogenase citoplasmá­tica, enzimas que realizam as seguintes reações sucessivas para gerar suficiente NADPH:

citratocitosol → isocitrato + NADP+ → a-cetoglutarato + CO2 + NADPH + H+

3. Possuem altos níveis de acetil-carnitina-transferase para mobilizar acetil-CoA da mitocôndria para o citosol.

Ação do complexo ácido graxo sintetase (AGS)

O acetil-CoA atua como molécula primer ou inicial a partir da qual vão-se adicionando outros grupos acetilas. No entanto, a molécula doadora desses grupos acetilas adicionais é o malonil-CoA, composto de 3 carbonos (–OOC-CH2-CO-SCoA). O malonil-CoA se sintetiza a partir do acetil-CoA mediante a enzima acetil-CoA carboxilase, que contém biotina como coenzima e não forma parte do complexo AGS:

acetil-CoA + HCO3– + ATP → malonil-CoA + ADP + Pi

A acetil-CoA carboxilase é uma enzima alostérica e constitui o ponto primário de regulação da via de síntese dos ácidos graxos, sendo estimulada pelo citrato e inibida pelo palmitato. O complexo AGS possui sete enzimas relacionadas entre si e uma proteína transportadora de grupos acilas (ACP) de baixo peso molecular (10 kd) que tem com um grupo -SH derivado do ácido pantotênico. O peso molecular total do complexo AGS é de 240 kd e sua forma ativa é um dímero com todas as enzimas duplicadas (peso total 480 kd). Em cada reação do complexo AGS adicionam-se dois carbonos provenientes do malonil-CoA. Os primeiros dois carbonos do ácido graxo são os únicos que provem do acetil-CoA (corresponde aos C-15 e C-16 do palmitato). Os restantes carbonos provêm do malonil-CoA.

As seguintes são as reações do complexo AGS:

1. O grupo acetila é transferido ao grupo Cys-SH da beta-cetoacil-ACP sintetase, mediante a enzima acetil-CoA-ACP transacetilase:

acetil-CoA + enzima-SH → acetil-S-enzima + CoA-SH

2. O grupo malonil é transferido ao -SH da ACP pela enzima malonil-CoA-ACP transferase:

malonil-CoA + ACP-SH → malonil-ACP + CoA-SH

A reação 1 somente ocorre uma vez para produzir o primer, enquanto que a segunda deve ocorrer em cada volta pois o malonil-ACP é o composto doador. Uma vez ativados esses compostos, ocorrem as subsequentes etapas de adição de dois carbonos.

3. O grupo acila ativado condensa-se com o grupo malonila ativado unido ao -SH da ACP:

acetil-S-enzima + malonil-ACP → acetoacetil-ACP + CO2 + enzima-SH

(enzima: beta-cetoacil-ACP sintetase)

A adição de HCO3– nos grupos acetilas para formar os malonilas doadores e depois ter que liberá-lo como CO2 tem uma explicação termodinâmica: a condensação de um composto de dois carbonos seria um processo endergônico termodinamicamente impossível nas condições intracelulares, enquanto que a condensação do malonil-ACP é exergônico devido a que a descarboxilação facilita o ataque nucleofílico de seu grupo metileno (-CH2-) sobre a união tioéster do grupo acetila (grupo acila nas reações seguintes) unido ao grupo -SH da beta-cetoacil-ACP sintetase. A energia para este processo foi fornecida pelo ATP na reação de síntese do malonil-CoA a partir de acetil-CoA e HCO3–.

4. O grupo -C=O no C-3 do acetoacetil-ACP, é reduzido para -CHOH mediante a enzima beta-cetoacil-ACP redutase:

acetoacetil-ACP + NADPH + H+ → beta-hidroxibutiril-ACP + NADP+

5. Saída de uma molécula de água que forma uma dupla ligação entre C-2 e C-3, reação catalisada pela enzima beta-hidroxiacil-ACP desidratase:

beta-hidroxibutiril-ACP → ▲2-trans-enoil-ACP + H2O

6. A dupla ligação trans-▲2 é saturada graças à enzima enoil-ACP redutase:

▲2–trans-enoil-ACP + NADPH + H+ → butiril-ACP + NADP+

O butiril-ACP formado após terminar a primeira volta é transferido do grupo -SH da ACP para o Cys-SH da beta-cetoacil-ACP sintetase, onde o grupo acila em formação fica ancorado, para reiniciar o ciclo aproveitando que o complexo AGS é um dímero com as enzimas duplicadas. Um novo grupo acetila proveniente de um novo malonil-ACP, que ocupa agora o sítio -SH da ACP, é adicionado sobre o acil-ACP em formação.

7. Ao final de 7 ciclos obtém-se palmitoil-ACP, que fica livre fora do complexo por ação da enzima tioesterase:

palmitoil-ACP → palmitato + ACP-SH

Em algumas ocasiões, adicionam-se mais dois carbonos em uma volta adicional para formar estearato (C18:0). O palmitoil-ACP pode também ser transferido para a coenzima A pela enzima palmitoil-ACP transferase:

palmitoil-ACP + CoA-SH → palmitoil-CoA + ACP-SH

A reação global da síntese do palmitato é a seguinte:

8 acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADH + 14 H+

                   ↓

palmitato + 8 CoA-SH + 14 NAD+ + 7 ADP + 7 Pi + 7 H2O

Regulação da síntese de ácidos graxos

O sítio primário de regulação da síntese de ácidos graxos é a formação de malonil-CoA na reação catalisada pela enzima acetil-CoA carboxilase, controlada alostérica e covalentemente. O produto final da via, o palmitato, atua como inibidor alostérico enquanto que o citrato atua como ativador alostérico. Quando existe um excedente de acetil-CoA e de ATP, o citrato sai da mitocôndria e além de atuar como modulador alostérico, serve como fonte de acetil-CoA. A enzima acetil-CoA carboxilase também pode ser regulada covalentemente mediante fosforilação da enzima, evento modulado por hormônios. O glucagon e a adrenalina causam a fosforilação da enzima inibindo-a e, portanto, diminuindo a síntese de ácidos graxos, enquanto que a insulina favorece a síntese de ácidos graxos pois estimula o complexo piruvato desidrogenase e a enzima citrato liase, que catalisam reações fornecedoras de acetil-CoA.

Veja as diferenças entre a beta-oxidação e a síntese dos ácidos graxos:

O produto final da via, o palmitato, pode ter dois destinos: (1) elongação da cadeia e/o insaturação; ou (2) esterificação para produzir triglicerídeos ou fosfoglicerídeos.

Elongação do palmitato

Na mitocôndria e no retículo endoplasmático existem sistemas enzimáticos de elongação de ácidos graxos. Em ambos os casos, o transportador dos grupos acila é a coenzima A em vez da ACP. Na mitocôndria ocorrem adições de acetilas no extremo carboxila do palmitoil-CoA em forma de acetil-CoA, ao invés de malonil-CoA. A reação global pode ser escrita assim:

palmitoil-CoA + acetil-CoA + 2 NADPH + 2 H+

↓

estearil-CoA + CoA-SH + 2 NADP++ H2O

Insaturação nos ácidos graxos

As insaturações sobre os ácidos graxos se realizam a partir do palmitato (16:0) e do estearato (18:0) que são os ácidos graxos precursores do palmitoleato (16:1, ▲9) e do oleato (18:1, ▲9), respectivamente. As insaturações nesses ácidos são introduzidas por uma enzima ▲9-monoxigenase (acil-CoA desaturase) presente no retículo endoplasmático do hepatócito e do tecido adiposo. Um citocromo b5 e uma flavoproteína (citocromo b5 redutase) estão envolvidos na reação:

palmitoil-CoA + NADPH + H+ + O2 → palmitoleil-CoA + NADP+ + 2 H2O

Os animais, diferentemente dos vegetais, não podem formar os ácidos linolénico (18:2, ▲9,12) e linolénico (18:3, ▲9,12,15) a partir do oleico (18:1, ▲9) devido a que não podem introduzir duplas ligações entre o C-10 e o extremo metila do ácido graxo (extremo ômega). Os ácidos linoleico e linolénico são essenciais para os mamífe­ros, pois não os podem sintetizar e são necessários para a síntese de eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos) além de formar parte da estrutura das membranas e encontrar-se em altas quantidades nos órgãos reprodutivos. As bactérias do rúmen podem hidrogenar os ácidos graxos insaturados. Devido a isto, a gordura dos ruminantes é mais dura que a gordura dos monogástricos, pois é mais rica em ácidos graxos saturados, que têm um ponto de fusão mais elevado. A consistência da gordura dos monogástricos têm maior relação com os ácidos graxos fornecidos na dieta.

Lipogênese

A esterificação dos ácidos graxos com o glicerol gera os triglicerídeos, que servem de reserva de energia. Nos animais, a capacidade de armazenamento de glicogênio está limitada para fornecer reservas energéticas por 12 horas, enquanto que as reservas energéticas em forma de triglicerídeos são virtualmente ilimitadas para suprir energia por vários meses. A biossíntese dos triglicerídeos se realiza principalmente no citosol das células hepáticas, mamárias e adiposas. Uma parte dos ácidos graxos do leite são sintetizados na glândula mamária e outra parte significativa (35-75%) provem dos ácidos graxos do sangue. Aproximadamente 44% da gordura do leite provem de triglicerídeos ingeridos pela vaca; o restante provem de síntese endógena.

A esterificação dos ácidos graxos se realiza sobre o glicerol-3-fosfato, cuja procedência pode ser de duas fontes:

1. Da glicólise a partir da dihidroxiacetona-fosfato, em uma reação catalisada pela enzima glicerol-3-fosfato desidrogenase:

dihidroxiacetona-fosfato + NADH + H+ → glicerol-3-fosfato + NAD+

2. Do glicerol livre originado na hidrólise de triglicerídeos com a enzima glicerol-quinase, presente somente no fígado e no rim:

glicerol + ATP → glicerol-3-fosfato + ADP

O processo de esterificação se realiza em quatro etapas:

(1) glicerol-3-fosfato + acil-CoA → acilglicerol-3-fosfato (lisofosfatidato) + CoA-SH

(enzima: glicerol-3-fosfato acil transferase)

 (2) lisofosfatidato + acil-CoA → 1,2-diacilglicerol (fosfatidato) + CoA-SH

(enzima: acilglicerol-3-fosfato acil transferase)

 (3) fosfatidato + H2O → 1,2-diacilglicerol + Pi

(enzima: fosfatidato-fosfatase)

 (4) 1,2-diacilglicerol + acil-CoA → triacilglicerol + CoA-SH

(enzima: diacilglicerol acil-transferase)

Na mucosa intestinal, onde há elevada síntese de triglicerídeos após a absorção de monoglicerídeos e de ácidos graxos, o ácido fosfatídico não é intermediário. A biossíntese de triglicerídeos (lipogênese) e sua degradação (lipólise) são reguladas reciprocamente dependendo das necessidades metabólicas em um controle basicamente hormonal. A insulina promove a lipogênese quando há excedente de energia, isto é, quando há equilíbrio energético positivo, enquanto que os glicocorticoides, o glucagon e a GH promovem a lipólise, quando o equilíbrio energético é negativo.

Colesterol

O colesterol é uma molécula essencial para os animais, sendo necessário para a formação de membranas e para a síntese de ácidos biliares e hormônios esteroidais. As fontes de colesterol são duas: a dieta e a síntese de colesterol endógeno. A maioria do colesterol endógeno é sintetizado no fígado e exportado como éster de colesterol; este último é formado mediante a enzima lecitina-colesterol-acil transferase (LCAT) que transfere um ácido graxo da lecitina para o colesterol, sendo transportado no sangue pelas lipoproteínas.

A quantidade de colesterol nos mamíferos está sob controle homeostático, sendo que a taxa de biossíntese de colesterol no fígado (mas não nos demais tecidos) é inversamente proporcional ao colesterol presente e aos ésteres de colesterol provenientes da absorção intestinal.

O colesterol é excretado através dos ácidos biliares na forma de sais (glicocolato e taurocolato de sódio ou de potássio) para o intestino a fim de ajudar na digestão dos lipídios. Colesterol livre também pode ser liberado com a bile. A maior parte do colesterol liberado desta forma é reabsorvido no intestino e volta à circulação, retornando ao fígado. Os ésteres de colesterol são mais hidrofóbicos do que o colesterol livre e são transportados no sangue mediante as lipoproteínas, principalmente pela LDL e em menor proporção pela HDL e a VLDL. A LDL contém uma apoproteína denominada apoB-100, que é reconhecida por proteínas receptoras de membrana (receptor LDL) das células que necessitam de colesterol. Brown e Goldstein, na década de 1980, demonstraram que a união entre a apoB-100 e o receptor LDL é necessária para que o colesterol possa entrar na célula por endocitose. No interior da célula o endossomo contendo ésteres de colesterol, apoB-100 e receptor LDL, se fusiona com lisossomos onde enzimas hidrolisam os ésteres de colesterol em ácido graxo e colesterol livre e a apo B-100 em aminoácidos. O receptor LDL se recicla e volta à membrana. O colesterol livre pode ser usado pela célula ou ser armazenado em gotas citoplasmáticas.

O precursor do colesterol é o acetil-CoA e a rota de sua formação é via mevalonato. O processo ocorre em quatro etapas básicas.

1. Formação de mevalonato a partir de três moléculas de acetil-CoA
2. Conversão do mevalonato em unidades ativas de isopreno
3. Condensação das unidades ativas de isopreno para formar esqualeno
4. Conversão do esqualeno em colesterol.

A taxa de síntese do colesterol no fígado está relacionada com o nível ingerido na dieta; a biossíntese endógena diminui quando aumenta o colesterol exógeno. Em outros tecidos, a síntese de colesterol não é inibida pelo colesterol da dieta. Em algumas espécies, como o humano, onde a síntese de colesterol hepático não é a maior fonte, este tipo de controle não tem muito efeito sobre a síntese de colesterol total.

O ponto de controle da síntese do colesterol é a enzima HMG-CoA redutase, que catalisa a conversão de HMG-CoA em mevalonato. A enzima é inibida alostericamente pelo mevalonato e por alguns derivados do colesterol, sendo também regulada hormonalmente; a forma ativa da enzima é defosforilada e a inativa fosforilada. O glucagon estimula a fosforilação inativando, portanto, a enzima, enquanto que a insulina promove a defosforilação, ativando a síntese de colesterol. Algumas drogas (lovastatina, compactina) são inibidores da HMG-CoA redutase e inibem a síntese de colesterol. O colesterol existente na célula inibe sua própria síntese.

A maior parte do colesterol no sangue, fígado e córtex adrenal encontra-se em forma esterificada, ao passo que no músculo a maior parte do colesterol está livre. O significado biológico da forma esterificada ou livre nos vários tecidos, não está claro. É possível que esteja relacionado com a estrutura da membrana do tecido em particular. O colesterol em excesso se esterifica e armazena e causa uma diminuição do receptor LDL para evitar a entrada de mais colesterol na célula proveniente do sangue.

O excesso de colesterol no sangue (colesterol-LDL) pode levar em humanos à formação das chamadas placas ateroscleróticas nos vasos sanguíneos, podendo causar sua obstrução (aterosclerose) que levam a falhas cardíacas quando se afetam as artérias coronárias. Existe uma correlação negativa entre os níveis sanguíneos da lipoproteína HDL (que contém menos colesterol) e os problemas arteriais. Problemas genéticos observados em humanos e em suínos que envolvem falhas na síntese do receptor LDL, podem causar maior concentração do colesterol no sangue (hipercolesterolemia) devido a que este não pode entrar eficientemente nas células.

As vacas apresentam normalmente hipercolesterolemia durante a lactação, com maiores níveis associados de HDL, principal lipoproteína transportadora de colesterol. O maior nível de HDL protege as vacas dos efeitos deletérios da hipercolesterolemia. Três possíveis hipóteses são lançadas para explicar o alto nível de HDL nas vacas lactantes:

(1) adaptação à lactação mediante aumento da reserva de apo C (principal apoproteína da HDL);

(2) aumento da utilização de VLDL pela glândula mamária (lipólise de componentes convertem a VLDL em HDL);

(3) aumento da síntese de HDL no fígado em resposta à lactação.

Uma importância prática deste fato é que o grau de aumento de HDL, e, portanto, de colesterol, nas vacas lactantes pode ser um indicador da capacidade da glândula mamária de produzir leite.

O colesterol como precursor dos hormônios esteroidais

O primeiro composto esteroidal que se forma nas gônadas e no córtex adrenal a partir do colesterol é a pregnenolona, composto que gera os demais esteroides. No córtex adrenal se sintetizam dois tipos de esteroides: os mineralocorticoides (aldosterona o mais importante) que controlam a reabsorção de íons (Na+, Cl–, HCO3–) nos túbulos renais e os glicocorticoides (cortisol o mais importante) que regulam o metabolismo dos glicídios. Nos testículos, se sintetizam os andrógenos (testosterona o mais importante) que controlam os caracteres sexuais secundários e a espermatogênese. Nos ovários e a placenta se sintetizam os estrógenos (estradiol) e a progesterona, que regulam o ciclo reprodutivo, a gestação e a lactação nas fêmeas. A biossíntese desses hormônios demanda a remoção dos carbonos da cadeia lateral do colesterol do C-17 no anel D e oxidações com oxidases que usam NADPH, O2 e o citocromo P-450 da mitocôndria.

As prostaglandinas

Inicialmente as prostaglandinas (PG) foram achadas no plasma seminal como secreção da próstata (daí seu nome) mas hoje se sabe que elas existem praticamente em todos os tecidos animais. As prostaglandinas pertencem a um grupo de compostos chamados eicosanoides, que incluem também aos tromboxanos e aos leucotrienos. Os eicosanoides são sintetizados a partir do ácido araquidônico (C20:4▲5,8,11,14) mediante sua ciclização, para formar um anel ciclopentano e a inclusão de várias insaturações.

Há vários tipos de prostaglandinas na natureza, entre as quais as mais importantes são as dos tipos E e F (solúveis em éter e em tampão fosfato, respectivamente). Cada grupo subdivide-se conforme o número de duplas ligações em três subgrupos (PG E1, E2 e E3; PG F1, F2 e F3). O número subscrito indica o número de duplas ligações. Os grupos E e F diferenciam-se em que as PG E têm um grupo ceto no C-9 e uma hidroxila no C-11, enquanto que as PG F têm grupos hidroxila em ambas as posições. Existem outras PG chamadas secundárias que são produto de desidratações enzimáticas das PG E, como são as PG A, C, B e D2. As prostaglandinas são consideradas hormônios, pois são sinais que exercem mudanças metabólicas, embora atuem em tecidos perto de seu lugar de síntese. Suas ações biológicas são muito variadas, sempre atuando através de um segundo mensageiro intracelular (AMP cíclico): atuam na contração do miométrio (músculo liso do útero) durante o parto e a menstruação, na luteólise (terminação da atividade do corpo lúteo) em várias espécies animais, na contração das artérias, nos mecanismos da inflamação e nos movimentos peristálticos, entre outras funções. Os tromboxanos, encontram-se nas plaquetas (trombócitos) e têm o anel de ciclopentano interrompido por um átomo de oxigênio (anel oxano). Atuam no mecanismo da coagulação sanguínea. Os leucotrienos contêm 3 ligações duplas conjugadas e possuem várias ações biológicas participando na resposta imune e nas reações alérgicas.

Biossíntese das prostaglandinas

O ácido araquidônico se encontra esterificado nos fosfoglicerídeos das membranas celulares e pode ser liberado por uma fosfolipase A específica que se ativa por estímulo hormonal ou neural. Muitas células do organismo possuem as enzimas que podem liberar o ácido araquidônico e sintetizar prostaglandinas. O ácido araquidônico livre é convertido, mediante oxidação por incorporação de O2, em prostaglandina H2 (PGH2) composto precursor das prostaglandinas ativas e dos tromboxanos. A enzima prostaglandina-endoperóxido sintetase realiza a oxidação em dois passos:

araquidonato + O2 → prostaglandina G2 → prostaglandina H2

Esta enzima pode ser inibida em forma irreversível pela aspirina (analgésico) e pelo ibuprofeno (anti-inflamatório) mediante a acetilação de um resíduo de serina no sítio ativo. Os tromboxanos causam vasoconstrição e agregação plaquetária e são produzidos nas plaquetas ou trombócitos, por ação da enzima tromboxano sintetase. Estas atividades metabólicas também podem ver-se diminuídas por causa das anteriores drogas. Outros compostos da família eicosanoides são os leucotrienos, que são produzidos nos leucócitos e participam dos processos da resposta imune. São produzidos também a partir do ácido araquidônico, mas tomam a chamada via linear, diferente da via cíclica tomada pelas prostaglandinas e os tromboxanos. A via linear não é afetada pelas drogas analgésicas e anti-inflamatórias, pois nela participa outra enzima não suscetível (lipoxigenase).